LAS CÉLULAS DEL CEREBRO EN DESARROLLO CRECEN DEMASIADO RAPIDO EN UN ESTUDIO DE NIÑOS AUTISTAS

Las células cerebrales derivadas de la piel de los niños y los hombres con autismo comparten una serie de características inusuales. Las características incluyen la alteración de la señalización a través de una vía que controla el crecimiento celular⁽¹⁾.

Los hallazgos sugieren que las interferencias en esta vía, conocida como WNT, hacen que las células del cerebro en desarrollo crezcan demasiado rápido, y contribuyan a los -inusualmente- grandes cerebros que, alrededor de una quinta parte de los niños con autismo, tienen a una edad temprana.

Cada uno de los ocho varones con autismo del estudio tienen un conjunto diferente de mutaciones en genes relacionados con la condición. Por lo que los resultados apoyan la idea de que las causas genéticamente distintas en el autismo afectan, sin embargo, a las mismas vías moleculares.

“A pesar del hecho de que sus mutaciones se encuentran en diferentes lugares y en diferentes genes, su fenotipo es el mismo; sus células básicamente proliferan más rápido en comparación con los controles”, dice el investigador principal, Alysson Muotri, profesor asociado de pediatría y medicina molecular y celular en la Universidad de California, San Diego.

El tratamiento de las células con un producto químico, que mejora la señalización de WNT, retarda el crecimiento a niveles normales. Este descubrimiento sugiere que una única terapia puede tratar el autismo de diversas causas.

“Incluso si la causa no es la misma, el tratamiento podría ser el mismo, debido a que podrían estar involucradas las mismas vías celulares”, dice Benjamin Cheyette, profesor asociado de psiquiatría en la Universidad de California, San Francisco, quien no participó en el estudio.

Crecimiento acelerado:

Muotri y sus colegas recogieron muestras de piel de ocho jóvenes y adultos con autismo y cinco más típicos, con edades de 5 a 20 años de edad. Los niños, los jóvenes y adultos con autismo, todos tenían cerebros inusualmente grandes. Los investigadores reprogramaron las células de la piel de ambos grupos para crear células madre. A continuación, “convencieron” a las células madre para convertirse en precursores neuronales, células que pueden convertirse en los diversos tipos que se encuentran en el cerebro.

Los precursores neurales de los jóvenes y adultos con autismo se dividen más rápidamente que los de los controles. Se producen grandes cantidades de ARN para el gen FOXG1, un gen involucrado en el desarrollo del cerebro que ha sido implicado en el autismo. Muchos de los precursores también expresan marcadores que indican que, una vez que maduran, enviarían señales usando ácido gamma-aminobutírico (GABA), un mensajero químico que inhibe la actividad cerebral.

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Estos hallazgos cuadran con los de un estudio de 2015⁽²⁾, en la que las células de los niños con autismo mostraron similitudes sorprendentes en cultivos celulares tridimensionales. Estas células también se dividen demasiado rápido, esta mayor actividad del FOXG1 generó una mayor producción de GABA en las neuronas.

“Me parece bastante sorprendente”, dice Flora Vaccarino, profesora de neurobiología en la Universidad de Yale, que dirigió el estudio de 2015. “Se reproducen nuestros resultados no sólo en diferentes personas y diferentes líneas de células madre, sino también las diferentes preparaciones de células neuronales. Creo que esto es una cosa importante, importante para el campo “.

Interferencias genéticas:

La secuenciación de los genomas de los participantes reveló que dos de los individuos con autismo tienen mutaciones en los genes potencialmente dañinos vía WNT. Y las células de los participantes con autismo muestran disminución de la actividad vía WNT en comparación con los controles. Impulsar la actividad del WNT con cloruro de litio normaliza la tasa de crecimiento de las células.

Estos resultados replican los de ratones que carecen de los genes implicados en WNT⁽³⁾. Los precursores neuronales en estos animales se dividen más rápidamente de lo normal en el útero, lo que lleva a los cerebros agrandados, así como problemas sociales y conductas repetitivas. El tratamiento de los ratones con un fármaco experimental que activa WNT, protege a los animales de estos problemas.

Las similitudes entre las células madre y los ratones sugieren que ambos son herramientas prometedoras para estudiar el crecimiento excesivo del cerebro en el autismo, dice Anthony Wynshaw-Boris, presidente de genética y ciencias del genoma en la Universidad Case Western Reserve en Cleveland, que dirigió el estudio con Muotri.

Como los precursores neurales de los niños con autismo maduran hasta convertirse en neuronas, generan un menor número de sinapsis excitatorias que los de los controles. También muestran una proporción reducida de las neuronas que producen GABA, y una caída en el ARN de genes implicados en la señalización de GABA.

Alteración de la señalización:

No está claro por qué hay gran cantidad de precursores de la señalización con el GABA, mientras que algunas neuronas maduras lo hacen. Pero la falta de neuronas productoras de GABA apoya la vieja hipótesis de que el autismo implica muy poca señalización de GABA en el cerebro.

Las neuronas de los niños y los hombres con autismo muestran patrones de señalización alterados. A medida que maduran, las neuronas de los varones típicos se encienden más rápido, y eventualmente comienzan señalización en sincronía, lo que refleja la formación de una red. Por el contrario, las neuronas de los jóvenes y adultos con autismo se encienden más lentamente y muestran menos sincronía.

“Es casi como si estuvieran muy inmaduros, en comparación con los controles,” dice Muotri.

El tratamiento de las neuronas de los individuos con autismo con factor de crecimiento, similar a la insulina, normaliza su tasa de encendido. Las células de diferentes individuos respondieron al tratamiento en diferentes grados. Debido a esta variación, los investigadores podrían ser capaces de utilizar las células madre programadas para identificar a aquellos con más probabilidades de beneficiarse de un tratamiento experimental, dice Muotri.

El factor de crecimiento, similar a la insulina, se usa para ayudar a las neuronas maduras en los comportamientos parecidos al autismo en ratones. Se está probando como tratamiento para las dificultades sociales y conductas repetitivas en los niños con autismo o trastornos relacionados.

Bibliografía:

1. Marchetto M.C. et al. Mol. Psychiatry Epub ahead of print (2016) PubMed
2. Mariani J. et al. Cell 162, 375-390 (2015) PubMed
3. Belinson H. et al. Mol. Psychiatry Epub ahead of print (2016) PubMed

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