Así actúan los genes del autismo en el cerebro

Publicado el 21/09/2019 por MAS para el AUTISMO

Una nueva investigación halla los genes específicos del autismo y determina su grado de implicación en la diversidad del TEA, lo que ahora podría utilizarse para dar con nuevos tratamientos.

En el trastorno del espectro autista (TEA) hay implicados entre 600 y 1.200 genes de riesgo de los que se conocen una infinidad de variedades.

Ninguna produce por sí misma esta alteración del sistema nervioso, ni se sabe cómo se combinan, en qué grado afectan o qué relaciones tienen con otras enfermedades. Para entender el mapa completo del autismo, los científicos utilizan herramientas genéticas que descifran cada pieza de este complicado puzzle.

El último avance lo ha presentado un grupo de investigadores de la universidad estadounidense de California en San Francisco (UCSF). Su punto de partida no se ha centrado en quiénes son estos genes, sino en qué producen, para detectar anomalías en las células del cerebro.

Han utilizado la técnica de secuenciación de una única célula sobre tejido nervioso de pacientes con TEA y han analizado todo su ARN, el brazo ejecutor del ADN, la molécula que recibe la orden de los genes.

Así, han encontrado que la gravedad clínica del TEA está relacionada con las alteraciones a nivel molecular de un tipo concreto de neuronas y de los circuitos cerebrales. De esta forma, han dado con genes específicos del autismo y han determinado su grado de implicación en la diversidad del TEA, lo que ahora podría utilizarse para dar con nuevos tratamientos.

El estudio lo ha dirigido Arnold Kriegstein (catedrático de neurología de la UCSF) y lo ha publicado este jueves la revista científicaScience. En él han participado 31 personas de entre 4 y 22 años (15 pacientes con TEA y 16 sin esta afección) y 41 donantes de los que se han extraído muestras de tejido postmortem.

La investigación se ha completado con la base de datos 10X Genomics, de la que se han consultado 104.559 perfiles (52.003 pacientes con TEA y 52.556 sin este trastorno). De ellos se han observado 1.391 genes y 2.213 transcripciones (productos derivados de estos genes).

Como ninguno de los pacientes con TEA había sido diagnosticado con discapacidad intelectual, pero la mitad de estos pacientes habían sufrido episodios de convulsiones (una afección común en los trastornos del espectro autista), los científicos han incluido en su investigación a ocho pacientes con epilepsia esporádica, siete sin ella y los datos de 21.984 perfiles de la base de datos 10X Genomics. Estos datos han servido para esclarecer la relación entre epilepsia y TEA.

Los resultados profundizan en la idea de que no existe un único gen o grupo de genes que provoque autismo, pero revela los que están implicados, hasta dónde lo están y a qué células afectan. Lo que han visto es que estos genes alteran las neuronas del córtex cerebral, alterando su crecimiento y migración.

También modifican los circuitos neuronales mediante cambios en las moléculas que dirigen la forma en la que las neuronas se comunican: la psinapsis. Además, las neuronas que quedan afectadas durante el desarrollo fetal, desencadenan luego una cascada molecular que modificará las neuronas maduras.

VARIAS CÉLULAS AFECTADAS

Entre las células afectadas se encuentran las neuronas excitadoras de tipo L2 / 3, las neuronas L4, las interneuronas VIP, los astrocitos protoplásmicos y la microglia. De todas ellas, los cambios que alteran a las neuronas L2 / 3 y la microglía son los que se corresponden con la mayor gravedad clínica del TEA, mientras que la mayoría de los pacientes coinciden en que presentan anomalías de la expresión de los genes de las neuronas de proyección cortico-cortical superior (L2 / 3) y de capa profunda (L5 / 6-CC). Para explicar las variedades conductuales del TEA, Kriegstein y sus colegas apuntan a una anomalía en la regulación de una serie de genes de las neuronas de proyección de la capa superior del córtex.

En cuanto a la epilepsia, ésta sólo comparte un 10% de todas las modificaciones de las expresiones genéticas que existen en el TEA. Cuando ambos trastornos están presentes, las neuronas más afectadas son las L5 / 6 y un cierto tipo de interneuronas, lo que indica que las alteraciones provocadas por los genes identificados para el TEA no se deben a las convulsiones.

Con este estudio, el trastorno del espectro autista ha ganado miles de moléculas para ahondar en su origen, pero esa búsqueda puede centrarse ahora en cierto tipo de neuronas y genes. En Europa la prevalencia del TEA es de un 1% de nacimientos, una cifra en la que hay más hombres que mujeres y que aumenta drásticamente al crecer el número de diagnósticos practicados, como en Estados Unidos, donde ocurre en un 1,6%.

El autismo se caracteriza por una modificación del desarrollo neurológico del paciente que produce problemas en la comunicación e interacción social, conductas repetitivas o intereses restringidos. El cuadro clínico es muy heterogéneo, por lo que suele referirse a esta afección como trastorno del espectro autista (TEA). En su investigación se están teniendo en cuenta desde variaciones genéticas puntuales o hereditarias hasta factores ambientales. fuente: https://www.elmundo.es/ciencia-y-salud/salud/2019/05/16/5cdd9f3dfc6c836f5b8b463b.html

DESCUBREN UNA PROTEINA CLAVE EN EL DESARROLLO DEL AUTISMO

Descubren una proteína clave en el desarrollo del autismo

La proteína CPEB4, que coordina la expresión de cientos de genes necesarios para la actividad neuronal, está alterada en el cerebro de los pacientes con autismo

El estudio publicado en Nature ¹ indica que un defecto en la CPEB4 podría ser un nexo entre los factores ambientales que alteran el desarrollo del cerebro y los genes de predisposición al autismo

La mayoría de los casos del trastorno del espectro autista no tienen asociado ningún rasgo específico en la apariencia externa de la persona ni síntomas neurológicos severos; sólo se manifiesta por el interés restringido del paciente a ciertas actividades y la dificultad para relacionarse. En los últimos años ha habido importantes avances en el estudio del autismo mediante el análisis genético de miles de estos pacientes. Así, se han encontrado correlaciones entre defectos de expresión y/o función de unos 200 genes y la susceptibilidad al autismo. Sin embargo, las bases funcionales por los que dichos genes se desregulan en los pacientes con autismo eran desconocidas.

Un equipo internacional co-liderado por José Lucas, investigador del Consejo Superior de Investigaciones Científicas (CSIC) y del Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED), y por Raúl Méndez, investigador del Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), ha identificado que un regulador de la síntesis de proteínas, CPEB4, está afectado en la mayoría de los casos de autismo. Los investigadores observan que los defectos en CPEB4 provocan que la expresión de la mayoría de estos 200 genes se desregule. El trabajo se publica en la revista Nature.

“Al estudiar los cambios de expresión de proteínas en un modelo de ratón con la actividad de la CPEB4 alterada, nos llevamos la sorpresa de que incluían la mayoría de los genes de susceptibilidad al trastorno del espectro autista”, apunta el coordinador del estudio José Lucas.

Raúl Méndez, investigador ICREA y jefe del laboratorio de Control Translacional del Ciclo Celular y Diferenciación del IRB Barcelona, y co-líder del estudio, explica que “este trabajo es un ejemplo de cómo la expresión de cientos de genes tiene que estar perfectamente coordinada para el correcto funcionamiento de los órganos y las células que lo componen. En este caso las neuronas y el cerebro”.

Como en la génesis del autismo también pueden participar factores ambientales que alteran el correcto desarrollo del cerebro, tales como infecciones durante el embarazo “dado que CPEB4 se sabe que regula numerosos genes durante el desarrollo embrionario, se presenta como un posible nexo entre los factores ambientales que alteran el desarrollo del cerebro y los genes de predisposición al autismo”, señala Alberto Parras, primer autor de la publicación e investigador del Centro de Biología Molecular Severo Ochoa (centro mixto del CSIC y la Universidad Autónoma de Madrid).

“Conocer las bases biológicas del autismo puede facilitar el diseño de futuras terapias experimentales y herramientas para el mejor diagnóstico de la enfermedad. Aunque requerirá futuros estudios, la CPEB4 podría ser una nueva diana terapéutica”, concluyen los investigadores.

Bibliografía:

Parras A, Anta H, Santos-Galindo M, et al. Autism-like phenotype and risk gene mRNA deadenylation by CPEB4 mis-splicing.

Descubren una proteína clave en el desarrollo del autismo

La proteína CPEB4, que coordina la expresión de cientos de genes necesarios para la actividad neuronal, está alterada en el cerebro de los pacientes con autismo

Bibliografía:

1. Parras A, Anta H, Santos-Galindo M, et al. Autism-like phenotype and risk gene mRNA deadenylation by CPEB4 mis-splicing.

Autismo y cerebro

22 de agosto de 201729 de enero de 2019

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El autismo es un trastorno neurobiológico del desarrollo que se manifiesta durante los tres o cuatro primeros años de vida y que perdura a lo largo del ciclo vital. Aunque cada síndrome autista es diferente en su sintomatología, dos son los factores comunes de este trastorno: 1) El niño o niña presenta deficiencias persistentes en la interacción y la comunicación social; y 2) posee patrones restrictivos y repetitivos de comportamiento, intereses o actividades (Volden, 2017).

El autismo conlleva déficits principalmente de la conducta; sin embargo, numerosas investigaciones han demostrado que el problema comienza en el desarrollo neural del feto. A continuación, se describirán las líneas de investigación más recientes sobre las causas neurobiológicas que llevan a padecer este trastorno.

1. Autismo y volumen cerebral. Algunos investigadores han encontrado una relación entre el grado de crecimiento excesivo del cerebro y la gravedad de los síntomas de autismo. Concretamente, se ha demostrado mediante estudios con resonancia magnética y estructural que el crecimiento excesivo del cerebro del niño/a con autismo comienza durante el primer año de vida, o incluso antes (Amaral et al., 2017; Kessler, Seymour y Rippon, 2016). A pesar de que la causa de este acelerado crecimiento se desconoce por el momento, estos datos suponen un gran avance para el diagnóstico y el tratamiento tempranos de autismo.

2. Autismo y organización anormal de la corteza cerebral. La corteza cerebral tiende a organizarse en regiones diferenciadas desde los primeros meses de gestación del feto. No obstante, se ha observado que esta diferenciación no ocurre de igual forma en los niño/as con autismo. En un estudio se ha comparado mediante una técnica tomográfica la organización cerebral de niño/as diagnosticados con autismo fallecidos con otros sin diagnóstico, ambos grupos con edades entre los 2 y los 15 años, y se ha mostrado que en los cerebros de los niños/as con autismo existían zonas desorganizadas, con presencia de células mal ubicadas en la corteza prefrontal relacionada estrechamente con la comunicación y la interacción social (Sanz-Cortes, Egana-Ugrinovic, Zupan, Figueras y Gratacos, 2014). Otros estudios posteriores han apoyado este hallazgo siendo una de las posibles causas el mal desarrollo neural durante el segundo y tercer trimestre de gestación.

3. Autismo e hipoactivación de la amígdala. La amígdala es la estructura cerebral encargada del procesamiento emocional. Tal es la magnitud de su función emocional que cuando la amígdala está lesionada la persona es incapaz de reconocer emociones en los demás, de expresarlas e incluso de nombrarlas. Algunos estudios pioneros que emplearon la técnica de resonancia magnética funcional demostraron que la amígdala de los niños con diagnóstico de autismo tenía un nivel funcional más bajo cuando éstos realizaban un ejercicio de reconocimiento emocional, en comparación con el nivel de activación de niños de la misma edad pero sin diagnóstico (Barnea-Goraly et al., 2014). Otros autores encontraron ciertas diferencias morfológicas y de sensibilidad entre la funcionalidad de la amígdala de un niño con autismo y la de otro sin el diagnóstico (Kiefer et al., 2017).

4. Autismo y enlentecimiento del desarrollo funcional cerebral. Aunque aún no existen datos determinantes, algunas investigaciones han descubierto que las zonas cerebrales implicadas en la comunicación y en la interacción social crecen y se hacen funcionales de forma más lenta en niños con autismo que en niños sin el trastorno (Ameis y Catani, 2015; Washington et al., 2014). Esto explicaría la incapacidad que tienen estos niños para realizar vínculos afectivos y para relacionarse con el medio.

Como se puede observar en esta entrada, existen numerosas teorías que intentan dar una explicación al autismo. Esta multitud de hipótesis se debe a la variedad de síntomas que presenta el trastorno en sí y a la complejidad que alberga el autismo. No obstante, las líneas futuras de investigación apoyan las dos primeras propuestas siendo alentadoras, y supondrán que los profesionales psicólogos y neuropsicólogos, entre otros, puedan conocer mejor el autismo y su prevención e intervención durante todo el ciclo vital.

Bibliografía

Amaral, D. G., Li, D., Libero, L., Solomon, M., Van de Water, J., Mastergeorge, A., … y Wu Nordahl, C. (2017). In pursuit of neurophenotypes: The consequences of having autism and a big brain. Autism Research, 10(5), 711-722.

Ameis, S. H. y Catani, M. (2015). Altered white matter connectivity as a neural substrate for social impairment in Autism Spectrum Disorder. Cortex, 62, 158-181.

Barnea-Goraly, N., Frazier, T. W., Piacenza, L., Minshew, N. J., Keshavan, M. S., Reiss, A. L. y Hardan, A. Y. (2014). A preliminary longitudinal volumetric MRI study of amygdala and hippocampal volumes in autism. Progress in Neuro Psychopharmacology and Biological Psychiatry, 48, 124-128.

Kessler, K., Seymour, R. A. y Rippon, G. (2016). Brain oscillations and connectivity in autism spectrum disorders (ASD): new approaches to methodology, measurement and modelling. Neuroscience & Biobehavioral Reviews, 71, 601-620.

Kiefer, C., Kryza-Lacombe, M., Cole, K., Lord, C., Monk, C. y Wiggins, J. L. (2017). 126-Irritability and Amygdala-Ventral Prefrontal Cortex Connectivity in Children with High Functioning Autism Spectrum Disorder. Biological Psychiatry, 81(10), 53-58.

Sanz-Cortes, M., Egana-Ugrinovic, G., Zupan, R., Figueras, F. y Gratacos, E. (2014). Brainstem and cerebellar differences and their association with neurobehavior in term small-for-gestational-age fetuses assessed by fetal MRI. American journal of obstetrics and gynecology, 210(5), 452-459.

Volden, J. (2017). Autism Spectrum Disorder. California: Springer International Publishing.

Washington, S. D., Gordon, E. M., Brar, J., Warburton, S., Sawyer, A. T., Wolfe, A., … y Gaillard, W. D. (2014). Dysmaturation of the default mode network in autism. Human brain mapping, 35(4), 1284-1296.

EL INTERVALO ENTRE ENBARAZOS INFLUYE SOBRE EL RIESGO DE AUTISMO.

El intervalo entre embarazos influye sobre el riesgo de autismo El tiempo transcurrido entre el nacimiento de un hijo y la concepción del siguiente influye en las probabilidades de que el segundo bebé sufra autismo, un riesgo que aumenta si han pasado menos de 18 meses o más de 60. El intervalo de tiempo que transcurre entre un embarazo y el siguiente–que se conoce como intervalo intergenésico– podría influir sobre las probabilidades de que el hijo que nació en segundo lugar padezca algún trastorno del espectro del autismo (TEA), según revelan los resultados de una nueva investigación que se ha publicado en Autism Research. En el estudio se analizaron los datos de aquellos hijos que habían nacido en segundo lugar o más, y la muestra incluyó a 356 niños que padecían algún trastorno del espectro del autismo, 627 menores que presentaban discapacidades del desarrollo, y un grupo de niños sanos que actuaron como control. De acuerdo con las conclusiones del trabajo, el riesgo de que el niño sufra autismo aumenta si la concepción se produjo menos de 18 meses tras el nacimiento de su hermano, pero las probabilidades de que el segundo hijo presente este tipo de trastornos también son mayores si sus progenitores han esperado 60 meses (cinco años) desde que nació su hijo para concebir al siguiente bebé. En un estudio anterior del programa de investigación sobre el autismo de la división de investigación de Kaiser Permanente en Oakland (California, Estados Unidos), publicado en la edición impresa de Pediatrics en septiembre de 2015, y en el que se revisaron los historiales médicos de 45.000 niños nacidos en segundo lugar entre 2000 y 2009, ya se había observado que cuando el bebé era concebido menos de dos años o más de seis años después del nacimiento de su hermano, se incrementaba entre dos y tres veces el riesgo de que desarrollara un trastorno del espectro del autismo, en comparación con aquellos concebidos en un intervalo de entre 36 y 47 meses, siendo los intervalos de seis meses los que conllevaban un riesgo mayor. Y en otros estudios, como el publicado en 2005 en Science Direct, también se advierte de las posibles complicaciones obstétricas y neonatales derivadas o bien de no esperar suficiente tiempo entre el parto y la siguiente gestación, o de esperar demasiado. De hecho, este trabajo muestra que un intervalo intergenésico inferior a 24 meses o superior a 49 meses se asocia con un aumento en el riesgo de sufrir este tipo de complicaciones, y establece que el tiempo óptimo para prevenir complicaciones maternofetales entre la finalización de un embarazo y el inicio del siguiente es de entre 25 y 48 meses. Revista Autism Research

AUTISMO Y GLUTE

por Jose R. Alonso

El gluten es un conjunto proteico que se encuentra en los alimentos que provienen del trigo y otros cereales (avena, centeno, cebada…). Está formado por hasta 70 proteínas diferentes, gliadinas y gluteninas, que se unen al almidón del grano. La sensibilidad al gluten se define como un estado en el que la reacción inmunológica a estas proteínas es exagerada. Una de cada 133 personas de los países desarrollados tienen una reacción severa y permanente al gluten, un problema que puede llegar en algunos casos a ser de enorme gravedad y que se conoce como celiaquía o enfermedad celíaca. Tenemos marcadores con los que podemos identificar la enfermedad celíaca en una muestra de sangre.

El sistema inmunitario del cuerpo produce anticuerpos para eliminar las sustancias que considera peligrosas. Las alergias y las sensibilidades a moléculas se producen cuando el sistema inmune genera una respuesta exagerada o desproporcionada ante el posible riesgo de esa molécula invasora. Cuando el sistema inmunitario ataca al propio organismo, al confundir una proteína propia con algo extraño se produce una enfermedad autoinmune.

La enfermedad celíaca es un trastorno autoinmune del intestino delgado que sucede en personas que tienen una predisposición genética. Los síntomas incluyen dolores y molestias en el tubo digestivo, estreñimiento crónico o diarreas, problemas de crecimiento, disnea, anemia y cansancio crónico. Tras la exposición a la gliadina y otras proteínas, el sistema inmune reacciona con los tejidos intestinales generando una reacción inflamatoria en las vellosidades intestinales y causando problemas en la absorción de nutrientes. Es un problema grave.
Un estudio reciente de la Universidad de Columbia (Nueva York) publicado en PLoS One ha analizado el posible vínculo entre estos trastornos: autismo, sensibilidad al gluten y enfermedad celiaca.
Los problemas gastrointestinales son una característica común a bastantes niños con autismo. Las dietas sin gluten se han convertido en populares entre muchas familias que tienen un hijo con autismo, a pesar de su coste y dificultad para llevarlas a cabo y, sobre todo, a pesar de que estudios bien regulados (controlados y doble ciego) han mostrado serias dudas sobre su eficacia. Se estudiaron 37 niños con autismo (con y sin síntomas de problemas intestinales), 27 hermanos sin autismo y 76 controles de la misma edad.

Los resultados muestran que los niños con autismo tienen mayores niveles de anticuerpos (IgG) contra el gluten en comparación con los controles. Los hermanos sanos tenían niveles intermedios y la diferencia con sus hermanos con autismo no era estadísticamente significativa. La respuesta de los anticuerpos anti-gliadina era más intensa en los niños con autismo que mostraban síntomas de problemas gastrointestinales. Los niveles de los marcadores en el suero de enfermedad celíaca (anticuerpos a gliadina transformada con pérdida de amidas y a TG2) eran iguales en pacientes y en controles. Tampoco se veía un aumento de la IgA entre los tres grupos estudiados.

El estudio implica una asociación entre los niveles elevados de anticuerpos contra el gluten y la presencia de síntomas gastrointestinales en algunos niños afectados, en un mecanismo que no coincide con la enfermedad celíaca. Hay varias explicaciones posibles:

Puede deberse a una reactividad de anticuerpos que sea independiente del gluten.
Otra posibilidad es que fue originada por gluten que se ingirió mucho tiempo atrás y que ya no depende de la exposición en el intestino a las proteínas de los cereales.
Puede que los anticuerpos anti-gliadina no tengan al gluten como elemento inmunogénico sino que sea una reacción cruzada y se produzcan en el cuerpo en reacción frente a otra proteína.

Los anticuerpos IgA son marcadores de la función inmune en la mucosa del intestino mientras que los anticuerpos IgG aumentan cuando el cuerpo tiene una respuesta inmune global, tal como la respuesta a una infección como el sarampión. Alta IgG sin alta IgA sugiere que el problema no está relacionado con disfunciones actuales al gluten sino a alguna exposición en el pasado.

La agencia de seguridad alimentaria y farmacológica de los EEUU ha establecido un límite para que un alimento pueda ser etiquetado como “libre de gluten”. Tiene que tener menos de 20 partes por millón, un nivel similar a los niveles que establece la Unión Europea.

Surge la pregunta de si merece la pena seguir una dieta libre de gluten. El diagnóstico de enfermedad celíaca es fácil con los test serológicos y una precaución previa es chequearlo y descartar esa posibilidad. Está claro que un gran número de las personas sensibles al gluten no tienen enfermedad celíaca pero no disponemos de test para confirmar la sensibilidad al gluten no celíaca. Como decíamos ni siquiera estamos seguros de que las proteínas implicadas sean las propias del gluten y, por tanto, no hay evidencias para declarar que las personas con autismo deben seguir una dieta libre de gluten.

Para complicar finalmente las cosas, puede que un grupo minoritario de personas se beneficie de una dieta libre de gluten pero no sabemos cómo identificarlos. Lo más sensato puede ser si el niño tiene de forma recurrente problemas gastrointestinales anotarlos en un cuaderno cada día (dolores, estreñimiento, lo que sea) y luego probar durante unas semanas una dieta libre de gluten y llevar el mismo seguimiento. En función de los resultados decidir si seguir con esa dieta específica, que no es fácil, o volver a la alimentación general. Estoy convencido de que la investigación nos dará respuestas en un tiempo más bien corto pero hasta entonces no se puede decir mucho más.

Para leer más:

Buie T. (2013) The relationship of autism and gluten. Clin Ther. 35(5): 578-583.
Elder JH. (2008) The gluten-free, casein-free diet in autism: an overview with clinical implications. Nutr Clin Pract 23: 583–588.
Lau NM, Green PH, Taylor AK, Hellberg D, Ajamian M, Tan CZ, Kosofsky BE, Higgins JJ, Rajadhyaksha AM, Alaedini A. (2013) Markers of Celiac Disease and Gluten Sensitivity in Children with Autism. PLoS One. 8(6):e66155.
http://www.autismspeaks.org/science/science-news/fda-issues-standards-products-labeled-gluten-free